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cart细胞免疫疗法原理是什么?美国停止cart免疫疗法

作者:king 日期:2023-03-08 分类:IT业界

自体CAR-T疗法属于个性化定制疗法,需要提取患者自身的T细胞进行基因改造和扩增,流程复杂,治疗价格过高。 (oncologynurseadvisor.com网站/图)

因为一名患者出现了罕见的染色体异常现象,美国食品药品监督管理局(FDA)暂停了Allogene治疗公司所有同种异体嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法临床试验,这一决定引起Allogene治疗公司和一些基因编辑治疗公司的股价大跌,但是基因编辑是否与染色体异常有关还有待进一步检测。

从私人定制到现货供应

所谓嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法是利用通过基因编辑等基因工程技术,对患者自体或者同种异体的T细胞进行基因改造,使在其表面合成一些额外的抗原受体,以增强对肿瘤细胞的杀伤力,或者减少患者对同种异体T细胞的免疫排斥反应,将基因改造的T细胞进行体外扩增,最后注射到患者体内治疗淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤。

2017年8月和10月,美国FDA相继批准了分别针对难治型或复发型B细胞急性淋巴细胞白血病和成人难治型或易反复的弥漫性大B细胞淋巴瘤的两种CAR-T疗法,引发美国和全球CAR-T疗法的热潮。艾米丽·怀特海德(Emily Whitehead)是第一个被CAR-T疗法治愈的癌症患者,她的体内从2012年至今已9年检测不到癌细胞。截止到2021年10月10日,美国FDA已批准了5种自体CAR-T疗法上市,另外全球有超过180项CAR-T疗法的临床II期或III期试验正在进行或已完成。全球最大的市场研究机构ResearchAndMarkets公司一份市场分析报告预测,到2028年全球CAR-T治疗市场的产值将超过150亿美元。

不过,自体CAR-T疗法属于个性化订制疗法,需要提取患者自身的T细胞,然后进行基因改造和扩增,流程复杂,周期较长,造成治疗价格过高,也不利于标准化生产,而且有些患者T细胞无法进行有效扩增,这些问题大大限制了CAR-T疗法临床应用。因此,有人提出同种异体CAR-T疗法的想法,即希望开发出一种标准化、通用的同种异体T细胞,该T细胞来源于健康供体,一般需要采用基因编辑技术敲除一些引发免疫排斥反应的基因,以减少免疫排斥反应引发的副作用,理论上可以治疗同一疾病的任何患者。如果自体CAR-T治疗相当于私人订制,同种异体CAR-T治疗则是一种现货供应疗法。

目前全球有多家公司从事同种异体CAR-T疗法的开发,Allogene治疗公司正是同种异体CAR-T疗法的先行者。该公司现有6款产品进入临床试验,主要治疗淋巴瘤、多发性骨髓瘤和肾细胞瘤,已有一百多名患者在这些临床试验中注射了该公司经过基因编辑的同种异体CAR-T产品,此次引发染色体异常的产品为ALL0-501A。

ALL0-501A所用到的同种异体CAR-T细胞与普通T细胞相比有三处基因改造,第一处基因改造是采用转基因技术转入了CD19抗原受体基因,以识别和锚定CD19抗原阳性的癌细胞,这一基因改造与自体CAR-T治疗基本相同,第二处和第三处基因改造是采用TALEN基因编辑技术删除了T细胞自身的TCRα基因和CD52基因,前者主要用于减少免疫排斥反应,后者则为了增强该公司另一款有助于患者自身T细胞功能恢复的单抗药物的疗效。

股价先跌为敬

ALL0-501A临床试验I/II期于2020年5月开始,计划招募30名志愿者,主要为了评价ALL0-501A对难治型或易反复的大B细胞淋巴瘤的安全性和有效性,原计划2022年底结束。

据Allogene治疗公司在2021年美国临床肿瘤学会上公布的一项初步临床试验结果显示,ALL0-501A在9位患者中表现良好,客观缓解率达56%,完全缓解率为44%。不过,Allogene治疗公司在随后的检查中发现一名患者在接受ALLO-501A治疗后,出现1级细胞因子释放综合征和2级免疫效应细胞相关神经毒性综合征,需要接受大量类固醇治疗,随后又出现进行性全血细胞减少症和再生障碍性贫血,进一步骨髓活体检测发现该患者部分ALLO-501A细胞出现罕见的染色体异常现象。美国FDA在接到Allogene治疗公司的紧急报告后,迅速决定暂停该公司所有同种异体CAR-T临床试验。

这是美国FDA第二次叫停CAR-T疗法的临床试验。2017年9月,法国Cellectis生物医药公司两项同种异体CAR-T临床Ⅰ期试验被美国FDA叫停,其分别用于治疗急性骨髓性白血病和树突状细胞瘤。被叫停的原因是一名78岁的树突状细胞瘤男性患者在接受CAR-T细胞注射9天之后,因细胞因子释放综合征(也称为“炎症风暴”)等严重不良反应而死亡。不过,美国FDA于2017年11月解除了禁令。据2021美国基因与细胞治疗学会年会公开的初步临床试验结果显示,Cellectis生物医药公司的同种异体CAR-T产品在治疗多发性骨髓瘤方面展现出可喜的进展。

美国当地时间10月8日,在纳斯达克上市的Allogene治疗公司股价应声大跌,至收盘跌幅超过46%,为该股2018年上市以来的最差水平。由于ALL0-501A采用了Cellectis公司的TALEN基因编辑专利技术,Cellectis公司股价也大跌超过24%。

基因编辑CAR-T细胞存在潜在风险,引发了市场对基因编辑治疗安全性的担忧,几家基因编辑治疗公司股价也出现不同程度的大跌,其中2020年诺贝尔生理学或医学奖获得者詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)等人创立的Caribou生物公司和Intellia治疗公司股价分别跌超15%和10%,基因编辑领域大牛科学家张峰、乔治·丘奇和刘如谦等人联合创立的Editas医药公司跌近9%。

有待进一步调查

Allogene治疗公司表示,该患者的染色体异常的原因还在进一步调查当中,该公司将与美国FDA密切合作,评估这一临床事件的潜在临床意义,以决定下一步行动。调查原因还没出来,Allogene治疗公司和相关基因编辑治疗公司的股价先跌为“敬”,反映出人们对新兴的同种异体CAR-T细胞免疫疗法和基因编辑疗法安全性的关注和担忧。

不过,CAR-T细胞染色体异常现象比较罕见,该公司已开展一百多例患者的同种异体CAR-T细胞治疗,目前仅在1例患者身上发现这种现象,而且在其他已开展的CAR-T免疫治疗和基因编辑免疫治疗也未见类似的细胞染色体异常现象。同样专注于基因编辑同种异体CAR-T细胞治疗Poseida治疗公司和Crispr治疗公司股价出现上涨,而Precision生物科学公司和Sangamo治疗公司股价则基本持平或微跌,表明投资者并未对基因编辑免疫治疗失去信心。

当然,CAR-T细胞染色体异常到底与基因编辑操作有关,还是其他原因,应该尽快查明原因,这有待进一步的科学调查。从Allogene治疗公司公布的信息来看,患者体内ALLO-501A细胞出现染色体异常的原因可能与基因编辑、T细胞注射、慢病毒、骨髓活体检测等方面都存在潜在关联。

由于ALLO-501A细胞经历了两轮基因编辑操作,一些已公开发表的基因编辑研究表明,基因编辑的确有可能会引发染色体缺失、易位和倒位等问题,而且多次基因编辑操作将增加染色体异常的概率。如果是基因编辑导致了染色体异常问题,那么在实验室制备阶段就应该被检测出来。但Allogene公司表示,开展临床试验的所有批次ALLO-501A细胞都通过了检测,没有显示出异常。

如果在数以亿计的细胞中出现极少量染色体异常的细胞,就很难检测出来,这需要更灵敏的检测手段和更频繁的检测频率。极少量染色体异常可能在ALLO-501A细胞基因编辑过程中产生,也可能在T细胞扩增过程中出现,甚至在注射到患者体内后由患者免疫反应引发,都需要更详细的检测。如果最后确定染色体异常与基因编辑有关,不管是对于TALEN基因编辑技术,还是CRISPR/Cas基因编辑技术,都将是非常严重的问题。

另外,由于ALLO-501A细胞在制备过程中还涉及慢病毒载体,患者在后期治疗中也接受了同种异体干细胞移植。这些问题是否与染色体异常现象相关,也必须在随后的调查中进行详细检测和分析。

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